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上海眾林機(jī)電設(shè)備有限公司
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閱讀：1009發(fā)布時(shí)間：2015-7-31
1 什么是激光頂空分析技術(shù)？
激光頂空分析技術(shù)是指發(fā)射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽、氧或CO2分子對(duì)激光有吸收，激光吸收量和對(duì)應(yīng)的物質(zhì)含量成正比（見圖1）。通常水汽的測(cè)定波長(zhǎng)是1400nm，氧的測(cè)定波長(zhǎng)是760nm，CO2的測(cè)定波長(zhǎng)是2000nm。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比，因而可以通過頂空水汽的吸收峰寬度來獲得頂空壓力（見圖2）。
激光頂空分析技術(shù)是一種無損定量快速的分析技術(shù)，它顯著區(qū)別于傳統(tǒng)的破壞性測(cè)試方法。
圖1 激光法測(cè)水汽、氧和CO2的原理圖
圖2 激光法光譜圖，其中吸收峰的寬度和頂空壓力(真空度)成正比
2 激光頂空分析技術(shù)符合哪些法規(guī)？
3 激光頂空分析技術(shù)可以解決哪些問題？
激光頂空分析技術(shù)通過監(jiān)測(cè)制藥容器頂空壓力、水汽、氧或CO2這些關(guān)鍵指標(biāo)，可以幫助藥企解決生產(chǎn)實(shí)踐和質(zhì)量控制管理中面臨的許多問題。
3.1 容器密閉完整性測(cè)試
不同類型膠塞（傳統(tǒng)灰色的丁基橡膠膠塞和涂膜膠塞）引起負(fù)壓西林瓶頂空壓力改變，導(dǎo)致容器密閉完整性(CCIT)失敗。采用灰色丁基橡膠膠塞有利于保持容器密閉完整性。
泄漏概率與膠塞高度具有一定的相關(guān)性。膠塞高度大，泄漏概率大。但單憑膠塞高度不能*確定西林瓶是否泄漏。膠塞高度大不*等同于西林瓶必然泄漏。
活病毒疫苗在（干冰）深冷藏過程中可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)泄漏（CO2侵入）并導(dǎo)致過壓，通過選擇合適的瓶/塞組合、軋蓋以及卷邊工藝解決該問題。采用結(jié)晶密閉西林瓶替代膠塞玻璃西林瓶可以避免CCI失敗（暫時(shí)泄漏）。
跳塞會(huì)導(dǎo)致容器密閉完整性失敗，影響凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定、無菌和重構(gòu)。通過激光監(jiān)測(cè)頂空氧或壓力的變化，可以發(fā)現(xiàn)跳塞問題，并且可以判斷出是臨時(shí)的泄漏還是*的泄漏，激光法對(duì)所有泄漏尺寸敏感。臨時(shí)的泄漏是指軋蓋前泄漏軋蓋后不漏的情況；*的泄漏是指軋蓋后泄漏的情況。
3.2 殘氧測(cè)定
當(dāng)液體充氮產(chǎn)品殘氧不達(dá)標(biāo)時(shí)，如果已經(jīng)排除是容器密閉完整性的問題，那么有可能是吹掃工藝不合理導(dǎo)致的。研究表明，在zui終吹掃后頻繁的產(chǎn)線停工，使得西林瓶暴露在空氣中，導(dǎo)致氧氣濃度增加。采用激光頂空氧技術(shù)無損監(jiān)測(cè)單個(gè)西林瓶不同吹掃工藝的殘氧，可以優(yōu)化得到*的吹掃工藝/吹掃工序/吹掃方案/吹掃速率/吹掃流量。
凍干腔體里位于架子邊緣的托盤氧含量高，可能是與加膠塞工藝有關(guān)的機(jī)械事件。
頂空高度為2mm，直徑為8mm，即頂空體積為0.1mL的小頂空預(yù)注射器的殘氧監(jiān)測(cè)。
研究表明，采用恒定的吹掃速率，注射器的頂空體積越大，殘氧含量越低。
氧敏感產(chǎn)品里的一些成分（如抗氧化劑）可能會(huì)和氧氣發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而被氧化。影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和貨架期。激光法可以監(jiān)控單個(gè)成品生產(chǎn)好的zui初階段和隨著時(shí)間的殘氧變化，以評(píng)估氧氣對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，并采取措施將殘氧控制到比較低的水平。
產(chǎn)品貨架期末端時(shí)，頂空氧和水汽會(huì)顯著增加。通過監(jiān)測(cè)產(chǎn)品頂空氧和水汽，可以預(yù)測(cè)產(chǎn)品的貨架期。
評(píng)估不同類型、不同來源塑料包材的透氧率，同一包材不同存儲(chǔ)溫度的透氧率，為包材的選擇和包裝完整性失敗原因提供數(shù)據(jù)支撐。
3.3 水汽測(cè)定
凍干產(chǎn)品水汽含量高，可能是由于凍干循環(huán)不合理。通過激光法檢測(cè)頂空水汽可以優(yōu)化凍干循環(huán)，使得凍干產(chǎn)品水汽控制在比較低的水平。
水汽含量高可能會(huì)導(dǎo)致活性成分降解或水解。因此，需要監(jiān)測(cè)水汽含量。頂空水汽與活性成分含量具有高度相關(guān)性，可以采用頂空檢測(cè)替代卡爾費(fèi)休滴定來預(yù)測(cè)產(chǎn)品穩(wěn)定性。
通過建立頂空水汽和粉餅水汽之間的關(guān)系，評(píng)估無損頂空水汽檢測(cè)替代卡爾費(fèi)休滴定的可行性。
通過激光法測(cè)水汽評(píng)估單個(gè)西林瓶不同條件下存儲(chǔ)不同時(shí)間的水汽含量。評(píng)估溫度條件對(duì)橡膠膠塞保留水汽的影響 。結(jié)果表明，增加膠塞的預(yù)處理時(shí)間導(dǎo)致更少的頂空水汽，西林瓶保存在增加的溫度環(huán)境增加了頂空水汽含量。
在相同的凍干循環(huán)下，將西林瓶放置在不銹鋼底盤的托盤和直接與貨架接觸，比較這兩種情況下凍干機(jī)里水汽的分布。另外，激光法測(cè)量速度比卡爾費(fèi)休滴定快，可以測(cè)量數(shù)量大的樣品。激光法也可以用于凍干機(jī)表征。
3.4 CO2測(cè)定/CO2檢漏
微生物在無菌容器里生長(zhǎng)后，會(huì)消耗氧氣，產(chǎn)生CO2。通過監(jiān)測(cè)頂空O2和CO2的變化(監(jiān)測(cè)3天)，能判斷無菌容器里是否有微生物污染。在污染后的24小時(shí)后即可檢測(cè)出變化，72小時(shí)變化顯著。具體應(yīng)用包括自動(dòng)培養(yǎng)基灌裝檢測(cè)和直接在成品容器中進(jìn)行快速無損的污染測(cè)試。
活病毒疫苗在（干冰）深冷藏過程中可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)泄漏（CO2侵入）并導(dǎo)致過壓，通過選擇合適的瓶/塞組合、軋蓋以及卷邊工藝解決該問題。采用結(jié)晶密閉西林瓶替代膠塞玻璃西林瓶可以避免CCI失?。〞簳r(shí)泄漏）。
3.5 無損真空度測(cè)試
凍干粉針西林瓶通常是微負(fù)壓或高真空工藝密閉的，藥廠一直想了解成品西林瓶里面zui終的真實(shí)的真空度含量，以對(duì)凍干工藝進(jìn)行優(yōu)化控制，或評(píng)估西林瓶是否泄漏。但是苦于沒有合適的方法。一方面，傳統(tǒng)的電火花粗測(cè)真空度技術(shù)過于主觀、而且很難定量，并且可能會(huì)影響凍干制品的產(chǎn)品穩(wěn)定性。另一方面，現(xiàn)有的壓力傳感器分析技術(shù)在將針頭刺入容器時(shí)，在瓶?jī)?nèi)外的巨大壓差下，管路中的空氣將會(huì)瞬間侵入瓶?jī)?nèi)，導(dǎo)致測(cè)定的真空度不是zui真實(shí)的值?？梢姡瑹o論是傳統(tǒng)的電火花粗測(cè)真空度技術(shù)還是后來的壓力傳感器分析技術(shù)都無法真正滿足藥廠的需求。激光頂空分析技術(shù)將會(huì)給藥企帶來福音，它既可以不破壞西林瓶容器，又能在極短的時(shí)間內(nèi)（1～5秒）內(nèi)得到zui真實(shí)的真空度值。測(cè)試結(jié)果可靠準(zhǔn)確、重復(fù)性好。這樣對(duì)于工藝優(yōu)化或過程控制將會(huì)帶來極大的便利。
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