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ADC偶聯(lián)工藝中一次性混勻技術的優(yōu)化
ADC藥物的發(fā)展
抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一類針對癌癥的生物治療藥物，它結合了單克隆抗體(mAb)的靶向能力和細胞毒性藥物(Payload，有效載荷)的抗癌能力?？贵w和有效載荷通過連接子(Linker)進行連接，允許將特定藥物遞送至抗體靶向的癌細胞。ADC進入細胞后，連接的有效載荷被釋放并殺死細胞。
圖1：核心成分包括靶抗原、抗體、接頭、細胞毒性藥物及其關鍵功能。ADC藥物的主要生產工藝(Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy)
20世紀初，諾貝爾獎得主Paul Ehrlich教授首次提出了抗體偶聯(lián)藥物(Antibody–Drug Conjugates，ADC)的設計理念。經過近百年的發(fā)展，技術日趨成熟的ADC藥物熱度逐漸上升。2000年，F(xiàn)DA首次批準了ADC藥物Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin)用于成人急性髓系白血病(AML)，標志著ADC靶向治療癌癥時代的開始。至今，全球共有15款ADC藥物獲批上市，超過150個ADC候選藥物處于臨床試驗的不同階段。隨著靶點和適應癥的不斷擴大，ADC正在引領癌癥靶向治療的新時代。
ADC的生產工藝
新的技術創(chuàng)新對藥物的生產工藝也提出了新的要點。ADC藥物的生產工藝主要分為：小分子化藥和linker的生產；抗體的生產；ADC偶聯(lián)工藝；ADC藥物的純化以及制劑灌裝。特殊的原料及工藝要求往往伴隨著新的挑戰(zhàn)。
圖2：ADC藥物生產工藝的挑戰(zhàn)及關注點
ADC藥物的偶聯(lián)工藝
ADC 中的linker將抗體與細胞毒性藥物連接起來。它對ADC 的穩(wěn)定性、有效載荷釋放曲線有非常大的影響，對于 ADC藥物的最終療效至關重要，因此，偶聯(lián)工藝也是ADC藥品工藝開發(fā)以及生產過程中重要的考量點之一。
由于具有細胞毒性的高活性藥物成分在偶聯(lián)工藝開發(fā)階段的廣泛應用，為了避免此類藥物對人員的危害，采用封閉的，簡化操作的一次性系統(tǒng)是偶聯(lián)工藝的最佳方案。不僅減少了藥物在操作過程中的暴露風險，而且解決了有機試劑帶來的清潔驗證難題，避免了交叉污染。
另外，考慮到偶聯(lián)工藝中涉及添加Linker ，小分子藥物或其他有機溶劑，并且不同生產環(huán)境對配置有不同需求，涉及到的攪拌袋及進出液管路組件通常需要定制化設計?；谫惗嗬沟谋就粱芰?，我們可以更加靈活高效的提供本地定制設計并實現(xiàn)本地生產，為疫苗行業(yè)客戶增加一份保障。
圖3：Flexsafe® Pro Mixer人體工學設計：便捷的可拓展配件；快速安裝與操作
對于有機化學試劑帶來的生物相容性以及化學兼容性風險。Sartorius的Flexsafe系列一次性耗材提供了完善的化學兼容性數(shù)據(jù)以及E&L驗證，為ADC藥物的工藝開發(fā)和風險管理護航。同時也提供定制化的驗證服務，簡化、加速ADC藥物的研發(fā)。
圖4：Sartorius的Flexsafe系列一次性耗材
圖5：Flexsafe系列一次性耗材的驗證指南與可提取物指南
偶聯(lián)工藝的成功設計開發(fā)與生產，是ADC藥物有效性和穩(wěn)定性的重要保障。行業(yè)內對偶聯(lián)技術的不斷探索與應用對偶聯(lián)工藝的設備提出了新的要求。
Sartorius的Pro mixer一次性混勻系統(tǒng)通過優(yōu)化槳葉設計以及混勻技術，實現(xiàn)了保持低剪切力的同時，提升混勻效率。懸浮混勻技術消除了普通磁力混勻所帶來的摩擦力和顆粒物，最高混勻速度可以達到750rpm。
圖6：Pro Mixer混勻技術與普通磁力混勻的對比
此外，Pro mixer作為行業(yè)得先進的一次性混勻解決方案，提供豐富的應用案例數(shù)據(jù)和CFD(Computational Fluid Dynamics)數(shù)據(jù)，可以為ADC偶聯(lián)的工藝探索提供充足的數(shù)據(jù)支持以及案例參考。使得ADC藥品的工藝開發(fā)以及工藝放大更加便捷高效。
圖7：Data Extracted from the Technical Note Flexsafe® Pro Mixer Computational Fluid Dynamic Studies
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