大家好，今天咱們來聊一聊“除熱原”的事情。2019年10月15日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，其中工藝研究第一條提到了：為了有效控制熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。

 

那用什么其他方法除熱原呢？

?首先我們來了解“熱原”的定義。

 

 
 

在制藥過程中，引起熱原反應(yīng)的主要物質(zhì)是革蘭氏細(xì)菌細(xì)胞里的降解產(chǎn)物脂多糖，也稱內(nèi)毒素。內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)是由磷酯A ,核心多聚糖與甘露糖，鼠李糖，半乳糖多聚物構(gòu)成。在PH>2溶液中，內(nèi)毒素通常帶負(fù)電，這類物質(zhì)具有耐熱性和化學(xué)穩(wěn)定性，不易被除滅。

 

 

內(nèi)毒素在不同的溶液中以單體、微團(tuán)和小泡三種方式存在。大小為 1-2萬分子量至 0.1微米，詳見下表。

 

 

?下面介紹幾種去除熱原的方法：

 

 

?超濾除熱原的優(yōu)點(diǎn)

過程中無相的轉(zhuǎn)變，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，且本身無任何雜質(zhì)污染料液。設(shè)備本身易于清洗， 無熱原。并可做完整性檢測，保證有效截留率。濾膜本身可反復(fù)使用，消耗成本低。在抗生素原料的生產(chǎn)中，可取代活性炭和板框過濾，使產(chǎn)品收率得到提高。

 

?超濾除熱原的應(yīng)用

1. 無熱原水取代蒸餾水應(yīng)用于中央供水或用水點(diǎn)；

2. 針劑、大輸液、原料藥、抗菌素X光顯影劑陽性產(chǎn)品除熱原；

3. 分包裝前預(yù)防性除熱原。

 

默克密理博公司采用8,000——10,000孔徑的超濾膜可去除高達(dá)99.99%以上的熱原。一般情況下宜選用Biomax (聚砜) 超濾膜。

 

 

Biomax超濾膜強(qiáng)度大、流速高并有確定的擴(kuò)散壓力值做完整性測試。超濾系統(tǒng)嚴(yán)格按GMP工藝設(shè)計、制造。有詳盡的操作手冊和驗證文本。