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多肽合成技術(shù)-國肽生物

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更新時間：2020-09-09 14:26:40瀏覽次數(shù)：885次

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合肥國肽生物科技有限公司

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產(chǎn)品簡介

產(chǎn)地	國產(chǎn)	級別	藥用級

國肽生物是一家專業(yè)從事多肽產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售以及多肽技術(shù)轉(zhuǎn)讓的*。BP公司成立之初，便成功收購了國內(nèi)幾家多肽、抗體公司，是目前國內(nèi)的專業(yè)多肽合成、抗體制備、蛋白表達的規(guī)模型生產(chǎn)企業(yè)。國肽生物專長于熒光標(biāo)記肽、同位素標(biāo)記肽、人工胰島素、藥物肽、化妝品肽、長肽困難肽等產(chǎn)品的合成與研發(fā)，致力于學(xué)術(shù)水平的科研提升，搭建學(xué)術(shù)交流平臺，促進前沿、專業(yè)的學(xué)術(shù)知識推廣，推動多肽在生物醫(yī)學(xué)材料等領(lǐng)域的

詳細介紹

多肽合成技術(shù)多肽化學(xué)已經(jīng)走過了一百多年的光輝歷程，1902年，EmilFischer首先開始關(guān)注多肽合成，由于當(dāng)時在多肽合成方面的知識太少，進展也相當(dāng)緩慢當(dāng)時合成采用了苯甲酰，乙酰保護，脫去相當(dāng)困難，而且容易導(dǎo)致肽鏈斷裂。1963年，Merrifield提出了固相多肽合成方法（SPPS），這個在多肽化學(xué)上具有里程碑意義的合成方法，一出來，就由于其合成方便，迅速，現(xiàn)在已經(jīng)成為多肽合成的方法，隨后的發(fā)展也證明了該方法不僅僅是一種合成方法，而且也帶來了有機合成上的一次革命，并成為了一支獨立的學(xué)科，固相有機合成（SPOS）。

進入21世紀(jì)，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)的研究深入，對于多肽化學(xué)的要求不僅僅是合成方法，而更多的集中在多肽標(biāo)記與修飾方法，以及蛋白結(jié)構(gòu)與功能模擬多肽的合成以及長肽或蛋白合成。多肽化學(xué)合成的基本介紹多肽化學(xué)合成方法，包括液相和固相兩種方法。液相合成方法現(xiàn)在主要采用BOC和Z兩種保護方法，現(xiàn)在主要應(yīng)用在短肽合成，如阿斯巴甜，力肽，催產(chǎn)素等，其相對與固相合成，具有保護基選擇多，成本低廉，合成規(guī)模容易放大的許多優(yōu)點。與固相合成比較，液相合成主要缺點是，合成范圍小，一般都集中在10個氨基酸以內(nèi)的多肽合成，還有合成中需要對中間體進行提純，時間長，工作量大。固相合成方法現(xiàn)在主要采用FMOC和BOC兩種方法，它具有合成方便，迅速，容易實現(xiàn)自動化，而且可以比較容易的合成到30個氨基酸左右多肽。

1.氨基酸保護基

20種常見氨基酸，根據(jù)側(cè)鏈可以分為幾類：脂肪族氨基酸（Ala，Gly，Val，Leu，Ile，），芳香族氨基酸（Phe，Tyr，Trp，His），酰胺或羧基側(cè)鏈氨基酸（Asp，Glu，Asn，Gln），堿性側(cè)鏈氨基酸（Lys，Arg），含硫氨基酸（Cys，Met），含醇氨基酸（Ser，Thr），亞氨型基酸（Pro）。多肽化學(xué)合成中氨基酸的保護非常關(guān)鍵，直接決定了合成能夠成功的關(guān)鍵。因為常見的20中氨基酸中有很多都是帶有活性側(cè)鏈的，需要進行保護，一般要求，這些保護基在合成過程中穩(wěn)定，無副反應(yīng)，合成結(jié)束后可以*定量的脫除。合成中需要進行保護的氨基酸包括：Cys，Asp，Glu，His，Lys，Asn，Gln，Arg，Ser，Thr，Trp，Tyr。需要進行保護的基團：羥基，羧基，巰基，氨基，酰胺基，胍基，吲哚，咪唑等。其中Trp也可以不保護，因為吲哚性質(zhì)比較穩(wěn)定。當(dāng)然在特殊的情況下，有些氨基酸也可以不保護，像 Asn，Gln，Thr，Tyr。

氨基酸側(cè)鏈保護基團非常多，同一個側(cè)鏈有多種不同的保護基，可以在不同的條件下選擇性的脫除，這點在環(huán)肽以及多肽修飾上具有很重要的意義。而且側(cè)鏈保護基和選擇的合成方法有密切的關(guān)系，液相和固相不一樣，固相中BOC和FMOC策略也不一樣，從某種意義上看，多肽化學(xué)就是氨基酸保護基的靈活運用與搭配。關(guān)于側(cè)鏈保護基的使用，請參考王德心的《固相有機合成——原理及應(yīng)用指南》第四章，我們這里主要介紹Cys，Lys，Asp的幾種保護基及其脫除方法。Cys見的保護基有三種，Trt，Acm，Mob，這三個保護基可以完成多對二硫鍵多肽的合成。Lys見的保護基有：Boc，F(xiàn)moc，Trt，Dde，Allyl，這對于固相合成環(huán)肽提供了很多正交的保護策略。Asp見的保護基有：Otbu，OBzl，OMe，OAll，OFm，同樣也提供了多種正交的保護策略。

2.多肽縮合試劑

目前多肽合成中，主要采用羧基活化方法來完成接肽反應(yīng)，早使用的是將氨基酸活化為酰氯，疊氮，對稱酸酐以及混合酸酐的方法，但是由于這些條件下，存在氨基酸消旋，以及反應(yīng)試劑危險以及制備比較復(fù)雜，逐漸被后來的縮合試劑取代，按照其結(jié)構(gòu)可以分為兩種：縮合試劑主要有：碳二亞胺型，鎓鹽型（Uronium）。

主要包括：DCC，DIC， EDC.HCl等。采用 DCC進行反應(yīng)，由于反應(yīng)中生成的 DCU，在 DMF中溶解度很小，產(chǎn)生白色沉淀，所以一般不用在固相合成中，但是由于其價格便宜，在液相合成中，可以通過過濾除去，應(yīng)用仍然相當(dāng) 廣泛。EDC.HCl因為其水溶解性的特點，在多肽與蛋白的連接中使用比較多，而且也相當(dāng)成功。但是該類型的縮合試劑的一個大的缺點，就是如果單獨使用，會有比較多的副反應(yīng)，但是研究表明如果在活化過程中添加 HOBt， HOAt等試劑，可以將其副反應(yīng)控制在很低的范圍。

鎓鹽型縮合試劑反應(yīng)活性高，速度快，現(xiàn)在使用非常廣泛，主要包括：HBTU，TBTU，HATU，PyBOP等。該試劑使用過程中需要添加有機堿，如，二異丙基乙胺（DIEA），N-甲基嗎啉（NMM），該試劑加入后，才能活化氨基酸。

3.多肽合成方法比較

液相多肽合成現(xiàn)在仍然廣泛的使用，在合成短肽和多肽片段上具有合成規(guī)模大，合成成本低的顯著優(yōu)點，而且由于是在均相中進行反應(yīng)，可以選擇的反應(yīng)條件更加豐富，像一些催化氫化，堿性水解等條件，都可以使用，這在固相中，使用卻由于反應(yīng)效率低，以及副反應(yīng)等原因，無法應(yīng)用。液相多肽合成中主要采用BOC和Z兩種反應(yīng)策略。

固相多肽合成現(xiàn)在使用的主要有兩種策略：BOC和FMOC兩種。BOC方法合成過程中，需要反復(fù)使用TFA脫BOC，而且在后從樹脂上切割下來需要使用HF，由于HF必須使用專門的儀器進行操作，而且切割過程中容易產(chǎn)生副反應(yīng)，因此現(xiàn)在使用受到實驗條件限制，使用也逐漸減少。FMOC方法反應(yīng)條件溫和，在一般的實驗條件下就可以進行合成，因此，也得到了非常廣泛的應(yīng)用。固相合成中樹脂，一般都是聚苯乙烯-二乙烯苯材料，大小在75-150μm，交聯(lián)度在1-2%之間，現(xiàn)在使用的大多是1%，因為這種交聯(lián)度下，樹脂在DMF，DCM中具有很好的溶脹性能，立體上是一個空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，反應(yīng)物分子可以在樹脂內(nèi)部自由移動。樹脂中關(guān)鍵的部分是連接手臂，它一端連接在樹脂上，一端作為反應(yīng)位點。目前廣泛使用的樹脂有：PAM，MBHA，Wang，2-Cl-Trt，Rink-Amide-MBHA等。其中PAM，MBHA是用在BOC策略中，因為其對酸非常穩(wěn)定，需要在HF，TFMSA等強酸條件下才能夠切割下來。

4.非放射性核素標(biāo)記

目前在非放射性核素標(biāo)記中，使用廣泛的仍然是 C13，H2，因為其使用安全，放射性小?，F(xiàn)在有比較*的非放射性標(biāo)記的氨基酸，可以按照正常的多肽合成方法將標(biāo)記好的氨基酸直接連接到多肽上。

5.熒光標(biāo)記

熒光標(biāo)記由于沒有放射性，實驗操作簡單。因此，目前在生物學(xué)研究中熒光標(biāo)記應(yīng)用非常廣泛，熒光標(biāo)記方法與熒光試劑的結(jié)構(gòu)有關(guān)系，對于有游離羧基的采用的方法與接肽反應(yīng)相同，也采用 HBTU/HOBt/DIEA方法連接。但是對于 FITC 標(biāo)記，需要在連接 FITC 前，增加一個氨基己酸，避免在切割的過程中被 TFA切割掉。

6.生物素標(biāo)記

生物素 - 親合素系統(tǒng) (biotin-avidinsystem ， BAS)，是 70年代后期應(yīng)用于免疫學(xué)，并得到迅速發(fā)展的一種新型生物反應(yīng)放大系統(tǒng)。由于它具有生物素與親合素之間高度親和力及多級放大效應(yīng)，并與熒光素、酶、同位素等免疫標(biāo)記技術(shù)有機地結(jié)合，使各種示蹤免疫分析的特異性和靈敏度進一步提高。主要有用于標(biāo)記多肽氨基的生物素N-羥基丁二酰亞胺酯 (BNHS)和生物素對硝基酚酯 (pBNP)，其中以 BNHS，當(dāng)然，也可以直接使用生物素也可以標(biāo)記，因為其結(jié)構(gòu)上有個游離的羧基，采用 HBTU/HOBt/DIEA方法縮合，由于生物素的溶解度低，使用 DMSO/DMF的混合溶劑增加溶解度。

總之，今后多肽化學(xué)的研究，不僅是將更多的有機化學(xué)合成新方法，新技術(shù)引入到多肽研究當(dāng)中，而且對蛋白的結(jié)構(gòu)以及功能模擬，開展結(jié)構(gòu)活性研究（structureactivityrelationship）將是研究開發(fā)的熱點，因為這將為揭示蛋白的內(nèi)在的生物活性本質(zhì)提供大量實驗數(shù)據(jù)。

國肽生物主要提供：多肽合成、多肽定制、同位素標(biāo)記肽、人工胰島素、磷酸肽、生物素標(biāo)記肽、熒光標(biāo)記肽（Cy3、Cy5、Fitc、AMC等）、目錄肽、偶聯(lián)蛋白（KLH、BSA、OVA等）、美容肽、化妝品肽、多肽文庫構(gòu)建、抗體服務(wù)、糖肽、訂書肽、藥物肽、RGD環(huán)肽等。詳情請咨詢國肽生物

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