克拉霉素

生產方法

1.以紅霉素為原料，水解脫去氨基上的一個甲基，再和氯甲酸芐酯反應，對5位側鏈四氫吡喃環(huán)上的羥基和氨基進行保護，然后在二甲亞砜和四氫呋喃中和反應，對6位上的羥基進行甲基化，再催化氫解脫去保護基，和甲醛反應對氨基進行羥甲基化，后還原為甲基，即為克拉霉素。

2.(1)紅霉素A肟(019-2)的制備在反應瓶中加入無水乙醇50ml和紅霉素(019-1)10.0g(13.6mmol),攪拌下滴加冰醋酸,溶液呈透明后,加入鹽酸羥胺7.0g(100.0mmol),在適當?shù)乃釅A緩沖體系下,升溫至50~60 oC ,攪拌反應8~24h. TLC跟蹤確認反應達終點后,終止反應.冷至室溫,過濾除去無機鹽,濾液減壓蒸發(fā)至干,得白色固體.將該固體溶于20ml乙酸乙酯中,攪拌下加入4mol/L NaOH溶液,調至pH>=12.靜置分層,有機層用適量水洗滌2~3次后,真空濃縮至干,得白色固體,干燥至恒重,得019-2 9.98g,收率99.9%.含019-2 93.5%,其中E-肟 82.9%,Z-肟10.6%,紅霉素降解產物紅霉素A 8,9-脫水-6,9-半縮酮<=2%(HPLC法).將019-2重結晶得019-2.純品，收率95.6%。

（2）2’,4”-O-雙(*基硅)紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-eryth-romycin A 9-O91-ethoxycyclohexyl]oxime](019-4)的制備在反應瓶中加入乙腈500ml、019-2 50.0g(67mmol)和鹽酸吡啶15.0g(134mmol),攪拌下加入1-乙氧基環(huán)己烯(EOCHE)30.0ml(223mmol),在室溫(28 oC)下攪拌反應,反應液逐漸變清無色,3h后全部轉化為紅霉素A9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟(019-3),再加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷(HMDS)50.0ml (240mmol),反應液立即呈白色濁態(tài).攪拌反應2h后,加入4mol/L NaOH溶液調至PH>=10,用乙酸乙酯(200ml*2)提取,有機相用水洗,飽和食鹽水洗,無水MgSO4干燥過夜.過濾,濾液減壓蒸除溶劑得019-4,mp108~110 oC.

(3)2’,4’’-O-雙(*基硅)6-O-甲基紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟[2’,4’’-Obis(trimethylsilyl)-6-O-methylerythromycin A 9-O-(1-ethoxycyclohexyl)oxime](019-5)的制備。在反應瓶中加入DMSO/THF(體積比1：1)400ml和019-4(上步一批量),攪拌溶解，再加入碘甲6.0ml(96mmol)和82%的KOH粉末6.0g(88mmol),于0 oC 攪拌反應1h.加水200ml,用乙酸乙酯提取(200ml*2),無水MgSO4干燥有機相,過濾,濾液蒸除溶劑得019-5,mp127~129 oC 。直接用于下步反應。

(4)克拉霉素(019)的合成在反應瓶中加入250ml乙醇和水,再加入019-5(上步一批得量),攪拌溶解,攪拌下加入甲酸5.0ml(132mmol),反應數(shù)小時后,TLC跟蹤顯示得6-O-甲基紅霉素A 9-O-(1-乙氧基環(huán)己基)肟和6-O-甲基紅霉素 A-9-肟，再補加NaHSO3 50.0g(480mmol),攪拌加熱至回流，反應2h.用4mol/L的NaOH溶液調至PH>=10,析出白色固體019,用乙醇重結晶得精品019 24.7g,以紅霉素A計總收率達49.5%,mp222~225 oC .

用途

屬大環(huán)內酯類抗生素，用于治療上、下呼吸道感染，皮下軟組織感染等 [2]  。