隨著 USP<1207>包裝完整性評估 - 無菌產(chǎn)品和即將推出的 USP<382>注射劑產(chǎn)品包裝/輸送系統(tǒng)中彈性組件功能適用性的發(fā)布，容器密封完整性 (CCI) 是制藥行業(yè)主要且不斷增長的關(guān)注領(lǐng)域之一。正如指南所告知的那樣，沒有一種測試方法適用于所有產(chǎn)品包裝系統(tǒng)。
這就引出了一個(gè)問題：“應(yīng)該選擇哪種測試方法？USP<1207>將CCI測試方法分為兩種類型——確定性和概率性測試方法，并進(jìn)一步指出“確定性泄漏測試方法優(yōu)于概率方法”。因此，讓我們了解可能不選擇概率CCI測試的一些原因：
1.概率方法通常是主觀的，包含定性方法
與基于可測量物理化學(xué)技術(shù)的確定性測試方法不同，概率測試方法僅提供主觀和定性結(jié)果。此外，大多數(shù)概率測試結(jié)果都是目視評估的，因此由于技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)和技能的變化而存在偏差。以染料侵入測試為例，一個(gè)人可能會(huì)將最淡的藍(lán)色檢測為藍(lán)色，而另一個(gè)人可能根本無法檢測到它。這種主觀性使得驗(yàn)證概率測試方法變得困難，因?yàn)殚_發(fā)真正的標(biāo)準(zhǔn)和在所有操作員、測試和實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生可重復(fù)結(jié)果的方法非常具有挑戰(zhàn)性。
此外，由于概率檢驗(yàn)的結(jié)果通常是主觀和定性的，因此概率方法可能不如確定性方法敏感。在評估系統(tǒng)的最大允許泄漏限值 (MALL) 等屬性時(shí)，大多數(shù)概率方法都不適合評估一個(gè)容器封閉系統(tǒng)與另一個(gè)容器封閉系統(tǒng)相比的性能。而確定性方法可以在低檢測限下提供定量和可重復(fù)的測量。例如，氦氣泄漏測試可以達(dá)到非常低的檢測限，并提供可重復(fù)的泄漏率值，可用于在評估性能時(shí)比較容器封閉系統(tǒng)。
2. 概率方法需要大樣本量才能獲得有意義的結(jié)果
確定性測試結(jié)果在低檢測限下是可預(yù)測和可重復(fù)的，例如 MALL 所需的檢測限，其中無菌破壞概率為<0.10，在 1-10 微米范圍內(nèi)，無菌破壞的風(fēng)險(xiǎn)增加到幾乎 100%。另一方面，由于不可預(yù)測性在概率測試中起作用，因此每次獲得的結(jié)果可能會(huì)有所不同。
為了減少不確定性帶來的不精確性并提高概率檢驗(yàn)結(jié)果的置信水平，需要大樣本量。大樣本量的要求是一個(gè)限制因素，特別是對于高價(jià)值的藥品。這些限制不僅是由于成本，也是由于時(shí)間。以生物制劑藥品為例，與化學(xué)藥品相比，生物制劑的制造過程通常是一個(gè)更復(fù)雜的過程，并且非常耗時(shí)。
3. 概率方法存在較高的樣品制備錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)
與 確定性測試方法相比，概率測試方法通常需要相對更多的樣品制備。這可能是錯(cuò)誤的根源。因此，在建立樣品制備程序時(shí)需要格外小心，確保它們詳細(xì)而清晰。技術(shù)人員還必須根據(jù)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)制度接受全面培訓(xùn)，以減少由于樣品制備而導(dǎo)致的錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)。
4. 概率方法幾乎都是破壞性的
在花費(fèi)大量資源開發(fā)和驗(yàn)證全面的樣品制備和測試程序，建立技術(shù)人員的培訓(xùn)制度，收集所需的樣品，進(jìn)行測試，最后只得到定性結(jié)果之后，由于大多數(shù)概率測試方法的性質(zhì)，使用的大量測試樣品通常會(huì)損壞并且無法進(jìn)一步使用。
這也意味著大多數(shù)，即破壞性的概率測試方法，不能在線引入。藥品制造商需要確定最佳測試間隔，以適當(dāng)保證產(chǎn)品包裝系統(tǒng)CCI，并最大限度地減少停機(jī)時(shí)間和對生產(chǎn)計(jì)劃的阻礙。
此外，由于測試樣品在測試后損壞，如果出現(xiàn)故障，排除故障以了解故障原因，檢查測試失敗是否可能是假陽性是非常具有挑戰(zhàn)性的，如果不是，則是不可能的。
總之，與確定性測試方法相比，概率測試方法確實(shí)更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼈兊木人捷^低，樣品制備過程中的錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)較高，此外還有其他限制，例如定性和破壞性。盡管如此，概率檢驗(yàn)在確定性檢驗(yàn)不合適的極少數(shù)情況下仍然有用。測試方法的選擇最終取決于相關(guān)的產(chǎn)品包裝系統(tǒng)。
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