一、細(xì)胞級微粉碎與細(xì)胞級微粉中藥概念
1.1微細(xì)生物體尺度的一般概況
中藥品種絕大多數(shù)為動植物生物體，動植物生物體的基本組成單元為細(xì)胞。為研究中藥粉體細(xì)度與細(xì)胞尺度之間的關(guān)系，應(yīng)對微細(xì)生物體的尺度建立大致的概念。前人已做過一些工作，總結(jié)出微細(xì)生物體大小和所用計量單位的關(guān)系。

表1   微細(xì)生物體和計量單位間的關(guān)系
  

從表中可見，微細(xì)生物體的大小，從毫米級到微米級，計量單位反映了生物體尺度的大小范圍。
    實際上，細(xì)胞的大小差別很大，有的肉眼就能看到，如鴕鳥蛋，zui大的直徑將近10cm，小的需要電子顯微鏡才能看到，如原始的細(xì)菌，能獨立生活的支原體，這種細(xì)胞的直徑只有0.1μm，但一般細(xì)胞的直徑都在10～100μm左右。

1.2細(xì)胞級微粉碎及細(xì)胞級微粉中藥理論提出
中藥材（植物及動物藥）的細(xì)胞尺度一般在10μm～100μm左右。經(jīng)過細(xì)胞級微粉碎工藝作業(yè)，粉碎后得到的中藥微粉可以達(dá)到300目篩（300目篩孔內(nèi)徑為47μ）全通，其粒度分布中心D50≈12～15μm。上限尺寸＜47μm，比2000年中國藥典規(guī)定的中藥極細(xì)粉200目75μm 95%，150目（90μm）100%的上限尺寸90μm小一倍。在粉碎過程中，藥材受到強烈的正向擠壓力和切向剪切力的作用，細(xì)胞被擠壓、剪切，細(xì)胞壁被撕裂、斷開，細(xì)胞被破碎成碎片或被壓破。各種成份在粉碎的同時，被充分混勻。
分析證明：中藥材粉至300目，綜合細(xì)胞尺度破壁率可達(dá)到86.5%以上。實踐中對300目的微粉用電子顯微鏡觀察，已經(jīng)很難看到完整的細(xì)胞?？吹降闹皇羌?xì)胞碎片。例如：復(fù)方粗粉鏡檢時能看到藥物組織結(jié)構(gòu)，—300目98%微粉已*看不出藥物組織結(jié)構(gòu)，只能看到細(xì)胞碎片。見圖1：《復(fù)方藥粉一般粉碎照片與—300目微粉電鏡照片對比》

圖1 復(fù)方藥粉一般粉粹照片與—300目微粉電鏡照片對比
 

細(xì)胞級微粉碎和細(xì)胞級微粉中藥的定義：以打破中藥材細(xì)胞為目的的粉碎作業(yè)稱為細(xì)胞級微粉碎。經(jīng)細(xì)胞級微粉碎作業(yè)所獲得的中藥微粉稱為細(xì)胞級中藥微粉，以細(xì)胞級中藥微粉為基礎(chǔ)制做出的中藥稱之為細(xì)胞級微粉中藥，簡稱微粉中藥。
中藥細(xì)胞級微粉碎及細(xì)胞級微粉中藥的作用與特點是：
    1、提高生物利用度。凡粉碎作業(yè)都可在一定量上將中藥的細(xì)胞打碎，只是粗粉碎作業(yè)細(xì)胞破壁率低，粉末粒徑比細(xì)胞直徑越大，破壁率就越低。如中藥丸劑粉末一般在細(xì)粉，即：180μ（80目）100%；150μ（100目）95%；在理想破碎模型中，其中的10μm細(xì)胞組成的180μm顆粒，其粒徑與細(xì)胞直徑比值n=18，破壁率僅為15.77%如粉到47μm，n=5，破壁率即達(dá)48.8%.對于20μm的細(xì)胞，細(xì)粉中以其組成的180μm顆粒其n=9，破壁率為29.77%，粉至300目全通的粉中其n=3，破壁率為70.37%。而一般飲片，厚度在毫米級即1000μ以上，其n＞100（10μ細(xì)胞），破壁率僅為＜2.97%；n＞50（20μ細(xì)胞）破壁率僅為5.88%。
     細(xì)胞破壁后，破壁細(xì)胞中的內(nèi)容物可直接接觸溶媒，其有效成份可以全部直接進入溶媒被人體吸收，而在一般粉碎顆粒和飲片中多數(shù)細(xì)胞是完整的，其粒子由數(shù)個、數(shù)十個甚至更多的細(xì)胞組成。細(xì)胞中的有效藥用成份的溶出需穿過數(shù)個甚至數(shù)十個細(xì)胞壁才能進入溶媒中，而后被人體吸收。而且相當(dāng)一部分細(xì)胞成份不可能穿過細(xì)胞壁進入溶媒，這一部分只能白白扔掉。因此，細(xì)胞級微粉中藥的有效成份釋出量和釋出速度，單位時間內(nèi)人體吸收藥物有效成份的量都會比普通粉碎方法所獲得的中藥粉末高，其釋出的藥物有效成份的種類也要比普通粉碎方法全。藥物起效時間會顯著縮短，藥對人體的作用更全面，作用強度更高。
     藥物進入人體后首先要經(jīng)體內(nèi)有益菌群的作用，由于細(xì)胞級微粉中藥粒子小，有益菌群的作用會更迅速、更強烈，經(jīng)菌群作用的生成物的量值和濃度會明顯提高，這也有益于人體的吸收，提高吸收強度。
     中藥細(xì)胞碎片由于顆粒小，對腸壁的粘附作用加強，中藥粒子在腸內(nèi)停留時間會增長，有利于藥物吸收。
    綜上可以預(yù)計，細(xì)胞級微粉中藥直接服用會明顯使人體吸收的成份更全面，吸收強度會提高，吸收量會增加，從而明顯提高生物利用度。
2、復(fù)方粉碎中的勻化作用。中藥大部分是復(fù)方，復(fù)方由各藥材組成，細(xì)胞破壁后，細(xì)胞內(nèi)的水份及油份遷出，使微粒子表面呈現(xiàn)出半濕潤狀態(tài)，粒子和粒子之間會形成穩(wěn)定的粒子團（或稱之為微顆粒），每一個粒子團都包含相同比例的中藥成份。該粒子團的物理結(jié)構(gòu)隨組份中各成份的HLB值（親水、親油平衡值）、延展性、破碎性、含水（油）率、比重等不同組合和不同的相互作用而不同。這種結(jié)構(gòu)會使中藥材各有效成份均勻化，使各種成份均勻地被人體吸收，這也可以增強藥物的作用效果。見圖2中藥微粉團粒結(jié)構(gòu)電鏡照片
 

圖2中藥微粉團粒結(jié)構(gòu)電鏡照片

3、提高有效成份的工業(yè)提取率。由于細(xì)胞破壁率高，溶出阻力減小，細(xì)胞級微粉中藥工業(yè)上用于提取藥物有效成份時會明顯提高提取率。有人做過知母中的菝葜皂甙元的提取試驗在簡化工業(yè)操作條件下，提取率提高22.5%。對于大分子成份提取率的提高更為明顯。
4、減小口服顆粒感。巧克力研究表明：物料平均粒度25μm左右，且其中大部分顆粒的粒度在15～20μm中間，吃起來就有很好的細(xì)膩滑潤的口感特性，當(dāng)平均粒度超過40μm時就能明顯感到粗糙感。中藥復(fù)方細(xì)胞級粉碎作業(yè)后的平均粒度一般在20μ以下，20μ以細(xì)占到75%以上，其顆粒度已低于口腔顆粒感覺閾值，因此服用時無粗糙感。
5、附加作用。既然是細(xì)胞級粉碎，那么與細(xì)胞尺度相當(dāng)?shù)南x卵也就會被殺死。從而減輕蟲害對中藥材的威脅。

1.3理想破碎模型單元破碎率計算
為了能在估計細(xì)胞破壁率時有一個定性的認(rèn)識，對粉碎對象做了一個抽象的破碎模型。假定破碎對象由尺寸均一的正方體單元組成，破碎從單元體中間穿過，不是沿單元間結(jié)合面破碎（這個假設(shè)是符合細(xì)胞組成的物體破碎時薄弱環(huán)節(jié)分析的），這樣邊長為n個單元組成的破碎對象，必然是，完整單元有n-1個，兩邊1/2個單元。本節(jié)的計算只能對生物體粉碎過程中的破壁率有一個定性認(rèn)識和大體上量的估計，由于細(xì)胞形狀和尺寸多樣性不可能以此做的生物破壁率計算。模型見圖3理想破碎模型簡圖


 

                   圖3理想破碎模型簡圖
2、正方體上相當(dāng)于完整單元數(shù)計算

 
 

3、破碎率：

 4、破碎率計算舉例
n=1                   η=100%
n=2                   η=87.50%
n=3                   η=70.37%
n=4                   η=57.80%
n=5                   η=48.80%
n=7                   η=37.30%
n=9                   η=29.78%
n=10                  η=27.10%
n=12                  η=22.97%
n=15                  η=18.70%
n=18                  η=15.77%
n=20                  η=14.26%
n=25                  η=11.53%
n=50                  η=5.88%
n=100                 η=2.97%



 

 表2   13種中藥材與細(xì)胞尺度相關(guān)的尺寸（μm）
 

表3     13種中藥材與細(xì)胞尺度相關(guān)的尺寸列表

                                                                                表4JL9200激光粒度儀測試報告

                                                             樣品名稱：藥粉                                       分散方法：濕法                                       
                                                             送樣時間：2000-09-29                                 分散介質(zhì)：乙醇                                 
                                                             分散劑：  無                                         超聲時間：60


                             

1.4 中藥細(xì)胞級微粉碎破壁率判定方式初探
    中草藥細(xì)胞級粉碎后如何用簡易的方法控制細(xì)胞破壁率，對推廣中藥細(xì)胞級粉碎工藝至關(guān)重要，本節(jié)從植物細(xì)胞尺寸分析和粉末粒度分布及微粉機工作原理三個方面入手，用統(tǒng)計分析對比的基本方法得出了300目篩全通可以控制中草藥微粉碎破壁率不少于86.5%的結(jié)論。
1.4.1中藥材細(xì)胞尺寸統(tǒng)計分析
    選取人參、三七、干姜、大棗、松花粉、知母、地黃、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、澤瀉、甘草等十三種中藥材，將《中華人民共和國藥典中藥材外形組織粉末圖解》一書中提供的藥材圖上標(biāo)明的各種細(xì)胞尺度采集列表（圖上未有文字標(biāo)出的細(xì)胞尺寸，按圖示比例測量得出）見表2《13種中藥材與細(xì)胞尺度相關(guān)的尺寸》及表3《13種中藥材與細(xì)胞尺度相關(guān)的尺寸列表》對表3分析可知：小于47μ的尺寸占58%,大于47μ的尺寸占42%，而小于10μ的尺寸，8μ、6μ、5μ、3μ都是長細(xì)胞的直徑。且占比例只有6%，因此細(xì)胞zui小尺寸可按10μ確定。
1.4.2 -300目復(fù)方中藥粉末粒度測試分析（以六味地黃丸-300目粉為例）
    -300目粉指用天方微粉機將中藥粉碎后用300目篩分后的篩下粉。300目篩孔尺寸47μ。
    用激光粒度儀（分散介質(zhì)為酒精）對其粒度分布進行檢測得到結(jié)果：表4
    經(jīng)-300目篩篩分后對表4的粒子尺寸分布按約5個μ左右的間隔重新統(tǒng)計列表并劃出直方圖得到圖5。
    大致分析圖5可知，大于47μ的粒度尺寸沒有。其分布為一個近似的M＞1的威布爾分布。
1.4.3微粉機工作原理簡介和鏈細(xì)胞群粉碎過程推斷
    1、微粉機工作原理簡介：
    在外界激振力的作用下，磨介作時而散開、時而聚合的拋擲運動。磨介自身做同向自轉(zhuǎn)，磨介群做公轉(zhuǎn)。內(nèi)外層磨介不斷交換位置，兩兩磨介不斷沖撞、擠壓剪切物料，使物料被擠破剪斷。顆粒由大到小不斷被破碎。在破碎過程中，較大顆粒先受力，先被破碎。
    由工作原理可知，植物細(xì)胞群組成的顆粒，無論是由大細(xì)胞組成的顆粒，還是由小細(xì)胞群組成的顆粒，只要其整體尺寸相當(dāng)，其受擠壓，沖擊的機會是均等的。即在藥材的粉碎過程中，不論大細(xì)胞群還是小細(xì)胞群只要其整體尺寸相當(dāng)其被粉碎的機率是相同的。
    2、n鏈細(xì)胞群粉碎過程推斷
    在粉碎過程中，植物體總是由多細(xì)胞群向少細(xì)胞群，一直到細(xì)胞碎片的方向發(fā)展。我們把細(xì)胞群一維方向有n個細(xì)胞排列的細(xì)胞群稱為n鏈細(xì)胞群，n代表一維方向上完整細(xì)胞尺寸的個數(shù)。在粉碎過程中，n不斷在減小，一直減小到0，0代表小于1個細(xì)胞尺度的碎片。
    要特別注意當(dāng)n≤2時，由于破碎時*沿細(xì)胞間分離的可能性極小，穿細(xì)胞破裂的可能性*，所以一般來說，當(dāng)n≤2時zui大的可能性是存在一個完整的細(xì)胞。
    當(dāng)n＞2時，n鏈細(xì)胞群空間中存在著n-1個完整細(xì)胞的可能性。但由于使用天方微粉機粉碎物料的過程中細(xì)胞群反復(fù)受到強烈的正向撞擊和切向剪切作用，這種力是穿透性的，會使細(xì)胞群內(nèi)產(chǎn)生大量裂紋?？梢韵胂螽?dāng)n愈小時，產(chǎn)生裂紋的可能性會愈大，n鏈細(xì)胞群中可能存在的那個完整的細(xì)胞不產(chǎn)生裂紋的可能性是不會有的。
1.4.4以300目篩全通控制粉碎粒度，使用微粉機可使中藥粉碎作業(yè)達(dá)到細(xì)胞級微粉碎。
    1、粉末粒度尺寸小于47μ，因此大于47μ尺寸的細(xì)胞已全部破碎。按表2統(tǒng)計，大于47μ的尺寸個數(shù)為38個（扣除不具代表性的5個大尺寸），總樣本數(shù)82個（亦扣除不具代表性的5個大尺寸，同時扣除小于10μ的五個細(xì)胞直徑尺寸）大于47μ的尺寸占46%，余54%小于47μ，大于10μ。
2、為討論分析方便，視小于47μ的細(xì)胞尺寸分布以47μ為上限，10μ為下限，中心為23.5μm的對稱分布，視-300目粉末為中心為23.5μ的對稱正態(tài)分布（以這個假設(shè)為基礎(chǔ)分析要比以實測圖5的威布爾分布分析嚴(yán)格得多）。

 
圖6 細(xì)胞尺度分布假設(shè)與-300目粉末分布關(guān)系圖

    由前述細(xì)胞群粉碎概率相等的推斷，細(xì)胞尺度為23.5μ到47μ的細(xì)胞群和細(xì)胞尺度10μ至23.5μ細(xì)胞群被粉碎后的顆粒會以同樣的分布形式分布在大于0至47μ的空間。
    見圖6中斜線部分示意。23.5～47μ細(xì)胞構(gòu)成的顆粒群有一半落入0～23.5μ的粉末群中，其n≤1細(xì)胞已被*破碎，另一半落入23.5～47μ的粉末群中，其n≤2，也不會有一個完整的細(xì)胞存在。
    細(xì)胞尺度≥10μ至23.5μ的細(xì)胞群被粉至-300目后其顆粒也將按正態(tài)分布規(guī)律分布于大于0至47μ空間中。由于其zui小細(xì)胞為10μ，所以落入0～23.5μ粉末群中的顆粒，細(xì)胞鏈n近似n≤2（可能某些個別細(xì)胞群存在2個完整細(xì)胞，但有裂紋也在所難免）這一部分也可視作*破壁。
    余下的25%，n≥2，隨n增加細(xì)胞完整存在的可能性會增大，n愈小細(xì)胞破裂的可能性愈大。
    破壁率按上述分析可推算為：
   46%+（54×50%）+（54×25%）=46%+27%+13.5%=86.5%
    這是一個可以肯定的值，余下的13.5%也會有大量的細(xì)胞裂紋出現(xiàn)其破壁比率不好估計。86.5%的破壁率定為細(xì)胞級粉碎是*可以的，以300目全通控制大于10μ的細(xì)胞群破壁粉碎是可行的。
    討論：
    1、電鏡檢查-300目粉末很難發(fā)現(xiàn)完整的細(xì)胞存在。見圖2
    2、實際上實測粉末D50=8.27μ,遠(yuǎn)小于D50=23.5μ的假設(shè)，實際-300目粉破壁率會比假設(shè)D50=23.5μ為高。
    細(xì)胞尺度分布按表3統(tǒng)計大于10μ，小于47μ的尺度數(shù)為44個，其中小于23.5μ，大于等于10μ的為23個；大于23.5μ,小于47μ的為21個，基本以23.5μ為對稱。
    所以討論時假設(shè)細(xì)胞小于47μ的細(xì)胞尺寸以23.5μ為對稱分布是合適的，假設(shè)粉末以23.5為對稱正態(tài)分布對討論結(jié)果來說是一個嚴(yán)格的假設(shè)。

二、細(xì)胞級微粉碎加工工藝和設(shè)備保證
2．1現(xiàn)行中藥對丸散劑細(xì)度的一般規(guī)定：
2000年《中華人民共和國藥典》藥篩標(biāo)準(zhǔn)本版藥典所用藥篩，選用國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，分等如下：

粉末分等如下：

    2000年《藥典》附錄I《制劑通則》中規(guī)定，對丸劑除另有規(guī)定外，供制丸劑用的藥粉應(yīng)為細(xì)粉或zui細(xì)粉。因此藥典中的丸劑大多數(shù)規(guī)定藥粉為細(xì)粉，少數(shù)為zui細(xì)粉。對散劑，供制劑的藥材均應(yīng)粉碎。一般散劑應(yīng)為細(xì)粉，兒科及外用散劑應(yīng)為zui細(xì)粉。
    分析以上規(guī)定可知：粉末分粗粉、中粉、細(xì)粉、zui細(xì)粉、極細(xì)粉，對篩上物含量未做規(guī)定，只規(guī)定了篩下物的zui小含量。對于能通過的細(xì)粉的具體粒度分布也未作規(guī)定。因此可以這樣理解：若粉能全通過9號篩，不管具體細(xì)度達(dá)到什么程度都符合極細(xì)粉的規(guī)定。
    目前，中藥制造企業(yè)中加工粉的工藝多采用少磨多篩的工藝。其粒度分布峰值尺寸一般靠近所用篩網(wǎng)的孔值。
    受現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的影響，目前中藥粉體的細(xì)度一般在細(xì)粉級，其粒度上限在6號篩與7號篩之間，即在125μm到150μm之間，例如140μm；對于140μm的理想顆粒，如果其中含有一定量的10μ的單元，其n=14，單元破碎率達(dá)到19.94%；如果其中含有20μ的單元，其n=7單元破碎率達(dá)到37.30%。
    由以上分析可以定性地體會到，中藥細(xì)粉中的藥物含有一定量的破壁細(xì)胞，但遠(yuǎn)未達(dá)到細(xì)胞級微粉的水平。
    在這種情況下，藥材顆粒中存在完整的細(xì)胞組織，所以對一般的單味藥材和復(fù)方藥材，《藥典》規(guī)定了顯微鑒別方法，在顯微鏡下觀察藥材的細(xì)胞特征，以確定成份的存在與否。
 

2.2 目前的粉碎工藝對特殊物性的物料難以進行粉碎加工
    對于強纖維性物料：如黃芪，粉碎過程中出現(xiàn)絮狀物，特別是靈芝，粉碎時出現(xiàn)大量的絮狀物，使粉碎無法進行。
    對于強韌性物料：如羚羊角、海馬、玳瑁，粉碎效率都很低，《中醫(yī)散劑療法應(yīng)用指南》一書中介紹：
    犀角、羚羊角：先用銼粉機銼為粗末，裝入球磨機，研磨120小時，過120目篩，余渣再入球磨機反復(fù)操作。
    玳瑁：先銼成粗粉，裝入球磨機研磨80小時，過100目篩即可。
    對于含糖量高的物料，如枸杞、生地、熟地、大棗，目前通行的方法幾乎不可能單獨成粉，因為目前的粉碎方法粉碎溫度都過高，極易引起粘磨、堵磨。
   對于樹脂類藥物，如乳香、沒藥?，F(xiàn)行粉碎方法也存在與含糖量高的藥物一樣的原因，難以單獨成粉。
    對于含脂類成份多的藥物：如杏仁、桃仁，現(xiàn)行一般粉碎方法無法單獨處理。
2.3實現(xiàn)細(xì)胞級微粉碎的設(shè)備保證-天方微粉機工作原理

天方微粉機的工作原理簡介

天方微粉機，由濟南天方機械有限公司研究制造，是振動磨發(fā)展*的第三代振動磨。筒體內(nèi)裝有金屬材料或非金屬材料的球、棒、段等磨介及待磨物料。見圖7.筒體振動的能量傳給磨介，使磨介產(chǎn)生與圓振動同向的自轉(zhuǎn)運動（圖8）和磨介群的公轉(zhuǎn)運動。公轉(zhuǎn)運動的方向一般與圓振動方向相反，同時磨介還產(chǎn)生拋擲運動，使磨介間時而分離，物料得以進入磨介之間，時而聚攏，產(chǎn)生激烈的碰撞；磨介之間的物料在磨介碰撞時受到了兩種力的作用，見圖9，一種是正向壓力P,一種是切向的剪切力L;在這兩種力的作用下物料被撕裂破碎。

2.4 現(xiàn)行用于中藥粉碎的主要粉碎設(shè)備性能比較

目前用于中藥粉碎的設(shè)備種類很多。用量zui大的是各種轉(zhuǎn)子粉碎機，如：柴田粉碎機。用得比較久的是球磨機，比較新的機型是氣流粉碎機和第三代振動磨。現(xiàn)以纖維性物料，韌性物料，粘性物料，脆性物料為粉碎對象，細(xì)度達(dá)到300目（有機材料）、3μm（脆性物料）為技術(shù)要求，衡量一下這四類粉碎機的各項性能，列表進行對比。

表6      中藥粉碎設(shè)備性能對照表

2.5用天方微粉機進行的中藥材粉碎實例：

表7     中藥粉碎實例

 

2.6天方微粉機高精度混煉作業(yè)
由于磨介被拋擲產(chǎn)生的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)運動使物料一邊被研磨粉碎一邊被充分混勻，使被粉物料形成了均一的團粒結(jié)構(gòu)（電鏡照片圖2），均勻度很高。以人工牛黃為例，其7種成份中zui少的一種豬膽紅素為0.7 %即7‰。經(jīng)天方微粉機粉碎混煉后含量度達(dá)到7±0.3‰。
2.7 第三代振功磨——天方微粉機工作效率

注：人工牛黃在球磨機進料前需復(fù)雜的預(yù)處理，而采用天方微粉機僅需簡單的預(yù)處理。

三、細(xì)胞級中藥微粉碎及細(xì)胞級中藥微粉的應(yīng)用
3.1細(xì)胞級中藥微粉為中藥主要劑型的改革提供了新途徑
3.1.1細(xì)胞級微粉中藥湯劑
    《中醫(yī)歷代名方集成》中，711首內(nèi)服方劑中，湯劑有350首，占45.4%，幾近一半，湯、丸（散）共用267首，占34.6%，湯劑與湯、丸（散）共用劑之和為617首，占86.8%。因此，中藥劑型改革*的是湯劑。
    湯劑是中醫(yī)應(yīng)用zui早，zui廣泛的中藥劑型，已有二千多年的歷史，能適應(yīng)中醫(yī)辯證論治，靈活用藥的需要，制備方法簡單，藥效發(fā)揮迅速，從古沿用至今一直是中藥的主要劑型。湯劑入藥的原料——中藥飲片的銷售量占中藥材銷量的30-50%。但這一劑型存在著臨用煎制的麻煩，使用和攜帶不方便，劑量大，不易保存，藥材利用率低等缺點；因此改革湯劑的呼聲從未間斷。（見附錄：文獻(xiàn)綜跡：古，近代對中藥湯劑改革的探索）
    在總結(jié)前人和現(xiàn)代人們對顆粒劑，“煮散”湯劑研究成果與教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，參照內(nèi)服散、丸劑的使用經(jīng)驗，應(yīng)用細(xì)胞級微粉技術(shù)，我們提出了中藥湯劑改革的新思路——微粉中藥湯劑。
    實驗證明，用粉碎至300目全通D50=12-15μm的細(xì)胞破壁中藥微粉組成復(fù)方散劑，加水煎煮時不出現(xiàn)糊底現(xiàn)象。如果用量小，或較少可以加水煎煮后全服，服用時沒有顆粒刺激喉部難以下咽的感覺、如果用藥量大也可采用煎煮后濾渣服用煎液的方法，在無煎煮條件時可以熱水沖泡后全服，甚至還可以仿照內(nèi)服散劑的方法沖服。使用微粉湯劑，醫(yī)生診斷后到病人服藥所經(jīng)過的主要路線是：醫(yī)生開處方——患者將處方交于中藥房——中藥房按處方調(diào)配飲片——上微粉機進行細(xì)胞級粉碎——患者取走微粉——沸水沖攪——微火煎煮——涼溫后服用或靜置沉降，過濾后服清液。
    微粉湯劑有如下特點：（表8內(nèi)服中藥各種方法對比表）
    ①用藥量將大為減少。隨中藥材粒度減小，用藥量顯著下降這已為前人的經(jīng)驗所證實。有統(tǒng)計表明40味中藥在湯劑中的用量與在散劑中的用量相比為2—10數(shù)倍，平均為4.99倍（見表9：部分中藥材在湯散劑中用量對照表）佛山中醫(yī)院用銀翹散末治療感冒1150例，劑量相當(dāng)于原方飲片2/11，療效與飲片基本相同，節(jié)約81%。
    我們進行的一種調(diào)心，調(diào)腸湯的服用試驗，處方原劑量為400克/天，開始用中藥微粉80克/日，是原劑量的20%，后改為40克/日，是原劑量的10%，效果良好。
    從以上看，估計使用微粉湯劑平均節(jié)約用藥量50%不為過。
    ②節(jié)約藥材即節(jié)約成本。調(diào)心調(diào)腸湯原購藥25元/日，現(xiàn)只需 17.00 元/日即可（見后面的分析）。
    ③攜帶方便。原飲片堆積體積大，易散包，出差旅行想帶10天的藥是不可想象的，現(xiàn)在帶10天的用藥出門是輕而易舉的。

表9 內(nèi)服中藥綜合對照表

  

 

表10   散湯劑中藥用量統(tǒng)計對比（單味）

④可以煎煮。zui大限度地保留了湯劑的煎煮特色，但簡化了煎煮方法，縮短了煎煮時間，省去了很多臨用前煎煮操作的麻煩。原來煎煮、服用的過程：浸泡（20-30分）——加水頭煎（20—30分）——過濾取液——加水二煎（15-20分）——混液——涼溫后服。微粉湯劑煎煮、服用的過程是：沸水沖攪——微火煎煮（5-10分）——涼溫全服或過濾（10-30
分）——服用。
過濾方法很簡單：先靜置沉降（5-10分）——用細(xì)紗手帕過濾（10-30分）——盡量擠出余液。比較可見：煎煮時間大為縮短，煎煮方法也大為簡化。
⑤服用方式多樣，可靈活選擇。微粉中藥湯劑既可全服也可濾渣后服；既可煎服，也可泡服，甚至可以象散劑一樣沖服，一種劑型原料提供了多種服用方式的可能。具體某一方劑如何服用，是全服還是服清液，是煎服還是沖服應(yīng)依藥效而定。當(dāng)然某些情況下也依患者的具體情況而定。如患者在旅途中無煎藥條件即可用沸水沖泡后服用。
⑥充分利用原飲片的生產(chǎn)流通條件。細(xì)胞級粉碎加工安排在患者取藥前進行，對中藥飲片的生產(chǎn)、流通和管理過程沒有任何干擾，zui大限度地尊重了原來中藥飲片的生產(chǎn)流通管理過程，減少了改革的
阻力，降低了改革的成本。
如何實現(xiàn)飲片湯劑向微粉湯劑的轉(zhuǎn)變有兩種思路：
*種：經(jīng)驗積累。以積上千年散劑使用的經(jīng)驗和古成方中散劑的用量用法為參考，在醫(yī)療實踐中摸索前進。如前面提到的對40味中藥散劑用量的統(tǒng)計那樣再深入廣泛的統(tǒng)計分析古成方散劑中藥物
的用量作為微粉湯劑的用量參考，推廣微粉湯劑。還可以先以飲片湯劑讓患者服用。如確認(rèn)藥效確定，再將原方加工成微粉，減量至1/2,1/5,1/10讓患者服用，隨用隨觀察，調(diào)整處方，使其達(dá)到與湯劑同樣的效果。這種方法已有經(jīng)驗， 已積累近百名病案，效果良好，這種做法現(xiàn)實性。
第二種：實驗與經(jīng)驗積累相結(jié)合，結(jié)合現(xiàn)代科技手段，實驗得出用量建議，實踐后確定*用量，zui終得出微粉中藥用量建議表，以指導(dǎo)微粉中藥的推廣。
采用這種思路，建議采用下述工作方法：
①分析檢測原飲片處方煎液中的指標(biāo)成份及含量——這一點中醫(yī)藥界已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗積累。檢測飲片處方中的毒性成份及含量。
②實驗確定每味中藥飲片和每味微粉中藥指標(biāo)成份單獨煎煮時的煎出速率和煎出量的對比關(guān)系，也要檢測出毒性成份的煎出率與煎出量的對比關(guān)系，按煎出量為主得出用量范圍的建議。
③參考煎出量的對比關(guān)系，參考飲片用藥量的經(jīng)驗，按中醫(yī)理論用微粉中藥重新組方。
④對新組方進行指標(biāo)成份及其含量的測定與原處方進行對比——調(diào)整處方——再測定——……一直達(dá)到優(yōu)于原處方煎液中的有效指標(biāo)成份的含量，毒性成份小于原飲片中的含量。
⑤對新舊處方進行藥理及毒理對比檢驗。
⑥新舊處方用于臨床進行對比試用。
⑦確定微粉湯劑處方。檢驗②中確定的用量建議是否合適，補充或修改原建議。
⑧對于無法確定指標(biāo)成份的湯劑在確認(rèn)不會對患者造成危害的條件下，也可采取理論組方——臨床試用的方法確定微粉湯劑新處方。
中醫(yī)湯劑處方浩如煙海，中藥品種成千上萬，不可能短期內(nèi)都按上述方法做一遍。但處方文獻(xiàn)中名方效方，中藥材中作用大、影響大的品種是可以確定的。如《中醫(yī)歷代名方集成》中收集的名方，
內(nèi)服劑711首，中藥材收入中國藥典534種，我們建議工作可先在這個范圍內(nèi)開始。
步驟：*步，確定若干名醫(yī)生、若干種處方、若干種單味中藥作為*步探索；摸索經(jīng)驗，提
出下步工作指導(dǎo)意見。
第二步，選擇更多名中醫(yī)、更多種湯劑處方，更多種單味中藥研究，推廣微粉中藥湯劑?？偨Y(jié)微粉中藥湯劑的推廣方法及推廣指導(dǎo)意見，形成微粉中藥湯劑處方集，形成《微粉中藥用量與常規(guī)中藥
飲片用量對照關(guān)系建議表》向全國推廣。
推廣微粉湯劑的巨大經(jīng)濟效益。
微粉湯劑的藥用量會明顯減少，從理論分析上可以得出，也為古今人們對“煮散”、“袋泡劑”的研究，湯劑——丸散劑用量對比所預(yù)示，也為微粉湯劑的初步實踐所證實，全面推廣微粉中藥湯劑將
會帶來巨大的經(jīng)濟社會效益。
微觀效果：以前面所提到的調(diào)心調(diào)腸湯為例。
原處方要求：每日一劑，療程 3 個月；現(xiàn)用藥量降低到原用量的1/5 ，即400克/日降低到80
克/日。降低用量所帶來節(jié)約效益在患者與醫(yī)藥之間合理分配。暫按保持醫(yī)藥利潤不變的原則預(yù)測。
    對藥房來說：
    原賣藥量及收入：90付     單價25元/付    總價90×25=2250元
    按國家規(guī)定利潤率應(yīng)獲利潤： 25×30%=7.5元/劑     2250×30%=675元/90劑
    成本：25×70%=17.5元/劑      2250×70%=1575元/90劑
    現(xiàn)賣藥量：90/5=18劑（原劑型）
    微粉加工成本按30元/劑計（原劑型）
    新劑型所攤加工費：30/5=6
    現(xiàn)成本為18×17.5+18×30=315+540=855
    保持藥房總利潤不變的前提下定價：（855+675）/18=1530/18=85元/劑（據(jù)原劑型計）
    現(xiàn)每劑售價：85/5=17.0元/劑（新劑型）
    藥房新劑型銷售情況：
    現(xiàn)每次銷量：90劑（新劑型）
    現(xiàn)銷價：單價17.0元/劑    總價90×17.0=1530元/90劑
    現(xiàn)成本：（17.5+30）/5=47.5/5=9.5元/劑
    總成本：90×9.5=855元/90劑
    現(xiàn)利潤：1530-855=675元（保持不變）
    對患者：原用藥：90劑
    原單價：25元/劑          總價：25×90=2250元/90劑
    現(xiàn)單價：17.0元/劑        總價：17.0×90=1530元/90劑
    節(jié)約：25-17.0=8.0元/劑   2250-1530=720元/90劑
    減少支出：720/2250=32%
上述結(jié)果，醫(yī)患雙方皆大歡喜。
 
3.1.2細(xì)胞級微粉丸、散可以普遍提高丸，散制劑質(zhì)量，提高療效，降低用藥量。
 
在《中醫(yī)歷代名方集成》中的711首內(nèi)服中藥方劑中，散、丸、丹劑有194首，占20%，丸（散）湯共用的方劑有267首，占34.6%，散、丸、丹劑和散、丸劑與湯劑共用的累積為461首，占64.8%。
中國藥典2000版收載的458種成方及單味制劑中，初步統(tǒng)計，大蜜丸99種，水（蜜）丸58種，糊丸3種，散劑41種，共計201種，占44%。丸、散劑是中藥的又一主要劑型，有二千年以上的歷史。具有組方固定，適于組織批量生產(chǎn)，攜帶保管方便，服用比較方便等優(yōu)點，但也有服用難以下咽，相當(dāng)一部分品種藥效不明顯等缺點。用細(xì)胞級中藥微粉改造丸散劑的目的是提高療效，節(jié)約原料，以提高藥效為主。中藥由粗粉加工成細(xì)胞級破壁微粉，其有效成份的溶出量提高、藥效會提高，這一認(rèn)識已經(jīng)得到多方印證。
如：治療糖尿病的處方糖泰膠囊中粗粉、細(xì)粉指標(biāo)含量對比測試結(jié)果如下：

  表11   糖泰膠囊粗、細(xì)粉指標(biāo)含量對比

 

表12   兩種工藝的糖泰膠囊對正常小鼠BG的影響

表13   兩種工藝的糖泰膠囊對STZ模型小鼠BG的影響

上述結(jié)果表示：無論對正常動物的血糖的降低作用還是對STZ糖尿病動物及模型血糖的降低作用，
　A　組大劑量級組強于B組同劑量組，A組小劑量組與B組更為接近。
以上分析提示我們，全面采用細(xì)胞級微粉技術(shù)制成的中成藥丸、散劑與采用傳統(tǒng)粉碎工藝制成的丸、散劑相比有提高療效的作用。同時也提示我們在保持療效相同的條件下，用藥量可以減少。用藥
量減少意味著成本降低，藥效提高，藥品的使用價值提高，中藥受歡迎的程度將提高。

工作方法建議：
1、 對某一種丸、散劑，對其組成的中藥成份進行傳統(tǒng)粉碎與細(xì)胞級微粉的指標(biāo)成份溶出度與溶出量檢測，制定傳統(tǒng)粉與細(xì)胞級微粉溶出度與溶出量對照表。特別是含毒性成份的中藥，——這要測出
其毒性成份的變化。
2、參照新的溶出量在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，以提高藥效或以減少用量為目的的重新組方。
3、對新組方進行藥理與毒性檢驗，檢驗結(jié)果應(yīng)顯示藥效高于或等于原方（此時應(yīng)是以降低藥用量為目的），毒性小于原處方。否則應(yīng)再組方，再測，直到結(jié)果滿意。
4、臨床檢驗。
5、申辦三類、四類中藥。
6、對于沒有確切的指標(biāo)成份，或無法進行藥效學(xué)比較試驗的成方在確信不會對患者造成危害的前提下，也可以采用臨床對比的辦法摸索進行（這種摸索實際上在民間非常普遍）。
工作步驟：
    *步：選定若干種藥典中影響較大的丸、散中藥進行實驗，形成*批三類、四類中成藥。
    第二步：選定更多種藥典方，名方丸散成藥進行改革，形成第二批第三類、 第四類微粉丸散成藥新藥，出版微粉中成藥集，指導(dǎo)中成藥微粉化改造。
 
３.1.3微粉中藥飲片：
 
中藥相當(dāng)多一部分以飲片的形式供應(yīng)市場，現(xiàn)有飲片中只有一小部分以細(xì)粉狀態(tài)出現(xiàn),其中多為貴重藥材，如朱砂、羚羊角等。
如前所述中藥材經(jīng)微粉碎后配合一定使用方法可以顯著減少藥材用量，方便患者使用，因此隨微粉技術(shù)及微粉中藥的發(fā)展以微粉形式供應(yīng)的中藥飲片將大量涌現(xiàn)。配合國家GAP計劃的實施在藥材種
植基地建立地道藥材微粉飲片加工基地，以微粉形式供應(yīng)中藥原料必將提到議事日程上來。
中藥微粉飲片具備如下特點和意義：
1、 規(guī)模生產(chǎn)微粉飲片，必須對其原料嚴(yán)格控制，從而促進原料生產(chǎn)穩(wěn)定質(zhì)量，規(guī)?；?yīng)；
2、  保證微粉飲片質(zhì)量和大規(guī)模供應(yīng)必然要求對原藥材的炮制實現(xiàn)規(guī)模化，以保證炮制質(zhì)量。保證供應(yīng)數(shù)量；
3、  模生產(chǎn)必然采取現(xiàn)代生產(chǎn)手段，將明顯促進中藥飲片生產(chǎn)裝備現(xiàn)代化；
4、 微粉生產(chǎn)易于實現(xiàn)無菌，無蟲害，小包裝，易于實現(xiàn)規(guī)格化，機械化，必然促進中藥生產(chǎn)的管理現(xiàn)代化，科學(xué)化；
5、 由于微粉飲片在使用中的減量作用，必然使用藥成本顯著低于原飲片的使用成本，從而造福于廣大人民群眾；
6、 由于微粉飲片使用方便，必然促進天然藥物的推廣，進一步擴大中醫(yī)藥的影響；
7、 由于微粉中藥的減量作用，為節(jié)約資源為中藥事業(yè)的持續(xù)發(fā)展提供了一種有效的手段；
8、 為控制微粉飲片及原料的質(zhì)量，必然促進“指紋圖譜”技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用。
3．2細(xì)胞級微粉技術(shù)為現(xiàn)有中藥制藥工藝改造提供了有力手段。
3．2．1混煉粉碎
以混煉為主兼有粉碎功能的微粉混煉技術(shù)是以浸膏和貴重中藥微粉為基礎(chǔ)的中藥制劑加工的重要工藝技術(shù)?，F(xiàn)行工藝一般是粉碎加混煉二個工序完成：粉碎常選用一般的柴田粉碎機，球磨機，混煉一般選用 V型混煉機或其它形式的混煉機。一般粉碎機，粉碎粒度粗，一般混煉機效率低，均勻度差。使用天方微粉機可將兩個工序合并為一個工序進行。粉碎細(xì)度一般可達(dá)300目，工作效
率高，混煉均勻度好。
如前述人工牛黃的例子；原粉碎混煉工藝是：原料+溶劑進行混勻→真空干燥10小時→破碎→球磨機粉碎混煉24小時→出料；采用天方微粉機的工藝是：原料干法初混20分鐘→天方微粉機研
磨混煉15分鐘出料后連續(xù)生產(chǎn)。均勻度達(dá)到：里面0.7%的成份隨機檢測符合7±0.3‰的要求，產(chǎn)量由原0.6kg/h提高到43kg/h。

某藥廠生產(chǎn)的中藥原采用的工藝是：配料→柴田粉碎機粉碎→V型混煉機混煉→出料?，F(xiàn)采用天方微粉機后的工藝是：配料→天方微粉粉碎混煉45秒鐘→出料。*克服了原工藝粒度粗、有白點的缺陷，提高、穩(wěn)定了藥品質(zhì)量，同時提率。
3.2.2軟膏制造
某藥廠原軟膏制造工藝是：混料攪拌→乳化均質(zhì)→灌裝軟膠囊?，F(xiàn)采用天方微粉機將工藝改為：混料攪拌→研磨混煉→灌裝膠囊，，*克服了原工藝細(xì)度差，易沉淀、周期長的缺點，生產(chǎn)出的產(chǎn)
品粒度細(xì)勻，不沉淀，產(chǎn)率高。   
3.2.3無輔料造粒、壓片
山西某藥廠生產(chǎn)的片劑，原主要工藝路線是：混合→一般粉碎機粉碎→加淀粉糊混合→造粒→干燥→壓片。產(chǎn)品片重大，光潔度差，表面粗糙，硬度低，破碎率高?，F(xiàn)改為：配料→天方微
粉機微粉混合→加水和酒精混合物混合→造粒、干燥、壓片。新片劑，省掉了淀粉賦形劑，片重減少近30%，光潔度高，硬度高。降低了成本，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。