瑞格非尼
中文別名：4-[4-({[4-氯-3-(三*甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺;
英文名稱：Regorafenib
英文別名：4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide;
4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide;
4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide;
Stivarga®;BAY 73-4506;
CAS號：755037-03-7
分子式：C21H15ClF4N4O3
分子量：482.81500
瑞格非尼
密度：1.491 g/cm3
沸點：513.4ºC at 760 mmHg
熔點：206.0 ～ 210.0 °C
用途與合成方法
抗癌藥
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床常見的消化道腫瘤之一。每年大約有125萬人被確診為CRC，超過60萬患者死亡，發(fā)病率和病死率分別居第3位和第4位。中國每年CRC新發(fā)病例22萬，死亡病例11萬，發(fā)病率和病死率均居第5位，超過30%的CRC患者在確診時已存在遠處轉移，其中相當一部分患者已無法通過手術*。以手術為主是結直腸癌的主要治療原則。早期手術切除后用中藥*調理，可不用放化療。中晚期手術后服用中藥同時須輔以放療、化療及分子靶向治療，以提高生存率和減少復發(fā)，提高生活質量。標準化療方案的基本藥物包括氟尿嘧啶及其衍生物奧沙利鉑和伊立替康，但細胞毒*物常產生較為嚴重的毒副反應，且CRC對化療具有較強的抵抗性，常規(guī)化療效果往往不盡人意，分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期結腸直腸癌治療提供了新的選擇，在化療的基礎上聯(lián)合分子靶向藥物治療可以進一步延長患者的生存期。這些分子靶向藥物包括包括西妥昔單抗帕尼單抗和貝伐單抗，前兩者是以表皮生長因子受體（EGFR）為靶點，在K-Ras野生型的mCRC患者中顯示出較好療效，后者以血管內皮生長因子（VEGF）為靶點瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導的維持。
瑞格非尼（regorafenib，BAY73-4506；商品名Stivarga）是一種小分子多激酶抑制劑，其分子結構類似于索拉非尼，區(qū)別僅在于中間苯環(huán)上的氟原子。它是拜耳公司研制的新型分子靶向藥物，2012年9月27日美國食品*( FDA) 批準用于治療轉移性結腸直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），2013年2月25日，F(xiàn)DA批準用于治療不能手術和其他治療手段無效的晚期GIST患者。瑞格非尼是一種新型的口服多靶點蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。“CORRECT”研究證實，其是對轉移性結腸直腸癌患者有治療活性的TKI，基于該研究數(shù)據(jù)，2012年9月美國FDA批準了用于治療已經多線標準治療方案治療失敗的mCRC患者。國內則正在進行瑞格非尼用于治療中國mCRC患者的多中心III期臨床試驗。
合成路線
方法1：以2-吡啶甲酸為原料，經過氯化、酰胺化得到4-氯 -2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽，與4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯一鍋法制得瑞戈菲尼；
方法2：以2-哌啶甲酸為原料，經氯化、甲醇 解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，與4-氨基-3-氟苯酚親核取代得到4-(4-氨基-3-三氟 甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再與4-氯-3-三氟*基苯異氰酸酯縮合得到瑞格菲尼；
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