構(gòu)建人源化小鼠模型，服務(wù)艾滋病疫苗研究

研制艾滋病疫苗的挑戰(zhàn)之一就是缺乏準(zhǔn)確反映人體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)以及病毒如何演變逃逸這一反應(yīng)機(jī)制的動(dòng)物模型。在7月18日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志中，來(lái)自麻省普科醫(yī)院理根研究所（MGH）、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員報(bào)告稱通過(guò)將人類免疫系統(tǒng)組件移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)構(gòu)建出了一種小鼠模型，解決了這些關(guān)鍵問(wèn)題，并有潛力大大減少測(cè)試候選疫苗的時(shí)間和成本。

論文的資深作者Todd Allen說(shuō)：“我們的研究不僅顯示這些人源化小鼠觸發(fā)了對(duì)抗HIV的人體免疫反應(yīng)，還表明HIV能夠通過(guò)突變CD8殺傷T細(xì)胞靶向的病毒蛋白逃避這些反應(yīng)，這在這些小鼠中得到了準(zhǔn)確地反映。*次我們獲得了可準(zhǔn)確再現(xiàn)關(guān)鍵宿主-病原體互作的動(dòng)物模型，這一模型將幫助推動(dòng)開(kāi)發(fā)有效的HIV疫苗。”Allen研究小組和其他研究人員近期的研究揭示病毒通過(guò)快速突變能夠逃避免疫反應(yīng)，從而顯著限制了對(duì)HIV的免疫控制。

傳統(tǒng)的HIV研究動(dòng)物模型是獼猴，其可以被相關(guān)的猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。然而SIV和HIV的病毒序列存在差異，連同人類和猴免疫系統(tǒng)的差異，限制了SIV模型直接復(fù)制HIV與人體免疫系統(tǒng)間關(guān)鍵互作的能力。開(kāi)發(fā)有效的HIV疫苗需要更多地了解人體免疫反應(yīng)成功或失敗控制HIV的機(jī)制。

當(dāng)前的研究旨在測(cè)試通過(guò)將人類骨髓干細(xì)胞連同其他人體組織移植至缺乏功能性免疫系統(tǒng)的小鼠中構(gòu)建出來(lái)的人源化的BLT模型小鼠。文章的共同作者、麻省普科醫(yī)院理根研究所人源化小鼠計(jì)劃主任Andrew Tager,博士說(shuō)：“多位研究人員為顯著改善人源小鼠模擬人類疾病的能力做出了貢獻(xiàn)。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、麻省普科醫(yī)院理根研究所和其他地方的研究人員利用BLT小鼠開(kāi)展的早期試驗(yàn)證實(shí)這種特殊的人源化小鼠模型再現(xiàn)了人類免疫反應(yīng)的許多方面。”

文章的主要作者、理根研究所的Timothy Dudek博士補(bǔ)充說(shuō)：“不同于正常小鼠，這些人源化小鼠可以被HIV感染。但是對(duì)于它們是否再現(xiàn)了HIV與人類免疫系統(tǒng)的互作，尤其是通過(guò)靶向病毒的關(guān)鍵區(qū)域形成了控制HIV的特異性免疫反應(yīng)，證據(jù)還不是很多。”

麻省普科醫(yī)院理根研究所免疫與炎癥性疾病中心的Tager研究小組利用來(lái)自人類供體的細(xì)胞和組織構(gòu)建出了一群人源化BLT小鼠。這些人類供體分別具有不同的免疫系統(tǒng)HILA分子等位基因或版本。HLA分子可標(biāo)記感染細(xì)胞以使其被CD8 T細(xì)胞破壞。特異的HLA等位基因，例如HLA-B57在自然能夠控制HIV的個(gè)體中更為常見(jiàn)。Tager'研究小組生成的一些小鼠表達(dá)了這一重要的保護(hù)性等位基因。

在小鼠感染HIV六周后，研究人員發(fā)現(xiàn)在已知CD8 T細(xì)胞的靶向區(qū)域病毒發(fā)生了迅速的演變。他們的觀察結(jié)果表明人源性小鼠免疫系統(tǒng)不僅對(duì)HIV做出了反應(yīng)，而且病毒正在發(fā)生突變以避免人類中看到的相似方式的這些反應(yīng)。在表達(dá)HLA-B57等位基因的小鼠中，就像在控制病毒水平的人類患者中一樣，CD8反應(yīng)直接針對(duì)了病毒的一個(gè)重要區(qū)域，防止了病毒突變，使得動(dòng)物能更有效地清除HIV。“

哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Allen, 說(shuō)：“我們現(xiàn)在知道這些小鼠看起來(lái)重現(xiàn)了人類細(xì)胞對(duì)HIV反應(yīng)的特異性，病毒正試圖像在人體中一樣逃避這些反應(yīng)。我們正在研究是否能夠通過(guò)接種在這些動(dòng)物中誘導(dǎo)人類HIV特異性的免疫反應(yīng)，這將提供一種快速、具成本效益的模型測(cè)試不同疫苗方法控制或甚至阻斷HIV感染的能力。如果我們能做到這一點(diǎn)，我們將獲得一個(gè)強(qiáng)有力的新工具加快HIV疫苗開(kāi)發(fā)，它或許可以對(duì)抗其他的病原體。