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賽多利斯膜層析，成本與效率的優(yōu)化藝術(shù)
在激烈的市場競爭下，降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率已然成為行業(yè)主流。對于生物制藥下游工藝而言，這種追求則更加迫切。在過去幾十年中，上游工藝通過不斷優(yōu)化使其生產(chǎn)效率提高了10至100倍，因此行業(yè)必然要尋找可以提高下游純化工藝生產(chǎn)效率的技術(shù)。同時，在下游純化工藝中確實還存在著許多限速且高成本的工藝，比如，抗體下游純化中的捕獲，傳統(tǒng)蛋白A配基的親和填料，保留時間長、純化速度慢，且成本高。這種高成本體現(xiàn)在多個方面：
• 蛋白A親和填料本身的價格高，每升的價格在幾萬到十幾萬。而且填料需要裝填到層析柱中使用，層析柱特別是大型層析柱的價格昂貴。
• 壽命利用不充分導(dǎo)致成本高。在臨床前、IND和臨床研究階段，批次較少，大量填料并沒有達到其使用壽命，但是受限于載量和通量，還是要做較高的投入。而在生產(chǎn)階段，不同品種的抗體其年生產(chǎn)批次差異較大，在批次數(shù)達不到一定數(shù)量的時候，填料壽命也是難以得到充分利用的。
• 而且在市場波動性較大、競爭激烈的時候，大量資金的一次性投入，也會對資金的流動性產(chǎn)生一定影響。
所以，行業(yè)迫切的尋求可以降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率的下游純化技術(shù)。此時，膜層析技術(shù)提供了更好的解決方案。
膜層析技術(shù)本身并不是一種新的技術(shù)，最早對膜層析技術(shù)的探索可以追溯到上世紀八十年代，而且已經(jīng)有很多上市的生物制品是采用膜層析進行純化的。雖然膜層析技術(shù)本身有非常多優(yōu)勢，但是，膜層析在生物制品純化應(yīng)用中確實也遇到了一些瓶頸，比如：壽命問題、載量問題以及工藝放大性。這些瓶頸在很長一段時間內(nèi)限制了膜層析技術(shù)在生物制藥純化領(lǐng)域中的快速發(fā)展。
好消息是這些瓶頸正在被打破！賽多利斯基于在膜層析領(lǐng)域深耕多年的技術(shù)積累，于2022年年底推出了全新的蛋白A配基親和膜層析Sartobind® Rapid A！作為全新一代膜層析技術(shù)，他具有如下特點：
特點 1
在12 s的保留時間下，DBC 10%可達平均40g/L以上。因此，可以大大提高生產(chǎn)效率，相較顆粒填料，生產(chǎn)效率可提高10倍以上。(圖1)
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圖1：不同抗體在12秒保留時間下達到10%穿透時的DBC(左)；生產(chǎn)效率的對比(右)
特點 2
可在200個循環(huán)內(nèi)維持穩(wěn)定的性能(已經(jīng)國內(nèi)外多次實測)，且還有壽命空間。(圖2)
圖2：200個循環(huán)的壽命研究，紫外吸收曲線疊加圖
特點 3
提供從1.2mL Capsule到0.8L Cassette(可通過holder進行擴展)的可放大的解決方案。(圖3)
圖3：不同規(guī)格的蛋白A配基親和層析膜
特點 4
即拆即用、無需裝柱，節(jié)省層析柱成本。
基于如此優(yōu)異的性能，特別是極短保留時間(12秒)下的高載量(平均≥40g/L)，膜層析技術(shù)已經(jīng)成為降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率的良好選擇。
那么，如何使用膜層析技術(shù)實現(xiàn)降本增效呢？接下來，我們將以蛋白A配基親和膜層析為例為大家詳細展示。
1 膜層析的降本增效是基于RCC (Rapid Cycling Chromatography) 工藝模式實現(xiàn)的
RCC工藝模式是指一個批次通過多個循環(huán)進行處理。這里的循環(huán)數(shù)要高于傳統(tǒng)填料，可達到幾十到上百次的循環(huán)，這主要是由于膜層析的保留時間極短，一個循環(huán)的工藝時間在10-15min左右，因此，在較短的時間內(nèi)可以運行很多個循環(huán)。循環(huán)數(shù)的增加，必然會使處理相同料液所使用的層析介質(zhì)的用量減少，從而實現(xiàn)成本降低。同時，循環(huán)數(shù)到底增加到多少，其選擇也非常靈活，可以在降本和增效中實現(xiàn)靈活的選擇與平衡。如下以2000L為例，展示了降低成本與同時實現(xiàn)降本增效的可能。
圖4：可以通過選擇不同循環(huán)數(shù)來平衡降低成本和縮短工藝時間
因此，膜層析的工藝設(shè)計是非常靈活的，循環(huán)數(shù)可以根據(jù)實際情況選擇，可以“多批一膜”，也可以“一批一膜”。“多批一膜”是指可以如顆粒填料一樣多批次重復(fù)使用；“一批一膜”是指在一個批次中盡可能的把層析膜的壽命用盡，做到批次使用后可拋棄，節(jié)省存儲和清潔驗證的成本。
1 RCC模式在哪些方面可實現(xiàn)降本增效
通過RCC模式，在“多批一膜”和“一批一膜”兩種模式中，由于循環(huán)數(shù)的增加，單批次中的層析介質(zhì)的用量被大大縮減，如圖5所示，膜層析的層析介質(zhì)用量可以縮減到傳統(tǒng)填料的10%以下。同時，其工藝時間在“多批一膜”中也可以被縮減。但無論是“多批一膜”還是“一批一膜”，其每個批次中都會運行多個循環(huán)，更多的循環(huán)數(shù)會在更短的時間內(nèi)用掉更多的壽命，因此，RCC模式在降低成本方面，主要是通過在更短的時間內(nèi)充分利用層析介質(zhì)壽命來實現(xiàn)的。而這就可以很好的解決我們在文章的開頭所提到的一些問題。以臨床研究階段為例，由于此階段的批次較少，傳統(tǒng)的模式很難充分利用層析介質(zhì)的壽命，如果采用RCC模式就可以很好的解決這個問題。圖5也展示了在3個批次時，膜層析與傳統(tǒng)填料在層析介質(zhì)成本上的對比(價格采用市面一般價格)。可以看到，膜層析平均可以節(jié)省70%以上的層析介質(zhì)成本。
圖5：膜層析與傳統(tǒng)填料在工藝時間、層析介質(zhì)用量、單批次均攤層析介質(zhì)成本方面的對比
除了層析介質(zhì)本身的成本，還需要考慮整個層析工藝的綜合成本。賽多利斯提供非常詳細的成本分析，包括：
• 層析介質(zhì)成本
• 層析硬件投入成本(層析系統(tǒng)、層析柱)
• 緩沖液及其配套成本
• 人工及時間成本
• 存儲成本等
還是以臨床階段為例，圖6展示了膜層析與傳統(tǒng)填料在綜合成本上的對比(采用市面一般價格，不含硬件成本)?？梢钥吹?，膜層析平均可以節(jié)省約70%的綜合成本。
圖6：膜層析與傳統(tǒng)填料在綜合成本上的對比
而在生產(chǎn)階段，針對年生產(chǎn)批次少于一定數(shù)量的抗體藥，特別是那些無法在3-5年內(nèi)充分利用層析介質(zhì)壽命的抗體品類，RCC模式仍可以實現(xiàn)很好的成本節(jié)省。具體在多少批次內(nèi)可以通過使用RCC模式來實現(xiàn)成本降低，由于不同工藝間的差別，賽多利斯提供非常詳細的成本分析，可以針對您的具體情況，結(jié)合詳細的成本分析，得到批次sweet point！
除了降低生產(chǎn)成本和提高生產(chǎn)效率，膜層析技術(shù)以其極短的工藝循環(huán)時間，也可以大大加速您的工藝開發(fā)進程。
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